Миелопролиферативные новообразования

Одним из ключевых моментов патогенеза МПН считается активация JAK-STAT сигнального пути, обусловленная наличием мутации в гене янускиназы рецепторов цитокинов JAK2 в 617 положении, приводящая к замене фенилаланина на валин – JAK2V617F [4–7], мутациями в генах кальретикулина (CALR) [8, 9], рецептора тромбопоэтина (MPL) [10, 11] или более редко в 12 экзоне JAK2 [30, 31], еще реже наблюдается активация JAK-STAT сигнального пути, связанная с потерей торможения фосфорилирования янускиназ из-за мутации в гене LNK белка SH2B3, между кодонами 208 и 234 [12], или мутациями в генах семейства супрессоров сигнала цитокинов SOC, наиболее часто SOC3 [13] или гиперметилирования CpG участков в генах SOC1 и SOC3 [14].

В последующем могут присоединяться и мутации в других генах: EZH2 [15] и TET2 [16], включающие эпигенетические механизмы.

В настоящее время нет четкого объяснения развития при активации одного и того же сигнального пути JAK-STAT различных нозологических форм: истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ) или эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ).

Для объяснения данного феномена предложено несколько патогенетических гипотез:

• носители мутаций – различные стволовые клетки при разных заболеваниях;

• различный уровень активности мутантного JAK2V617F обусловливает особый фенотип заболевания – теория мутационной нагрузки;

• специфический генотип больного – наследственная предрасположенность;

• молекулярные события, предшествующие возникновению мутации в гене JAK2;

• вклад немутационных факторов – эпигенетические механизмы, патологическая экспрессия микроРНК и др.

[17, 18].

Janus-киназа является представителем семейства нерецепторных тирозинкиназ. Мутация вызывает замену 1849 нуклеотида G?T, которая в свою очередь приводит к замене в 14 экзоне гена JAK2 фенилаланина на валин в кодоне 617. Молекулы содержат около 1100 аминокислот с общей массой 120–140кДа. Структурно они состоят из семи гомологичных участков, формирующих четыре домена: киназный (JH1), псевдокиназный (JH2), домен с гомологией Sarc онкобелка (SH2), FERM домен.

Первый с углеводного окончания молекулы домен (JH1) является типичной тирозинкиназой с каталитической активностью и очень схож с каталитическим доменом тирозинкиназ эпидермального ростового фактора. Следующий домен (JH2) структурно похож на тирозинкиназный домен, но лишен каталитической активности и выполняет регуляторные функции активности [19].