Боковой амиотрофический склероз

Рассматривался ряд взаимно совместимых патогенных механизмов, в том числе окислительный стресс, экскайтотоксичность, скопление и агрегация белков, нейровоспаление, апоптоз, митохондриальная дисфункция, дисрегуляция аксонального транспорта и стресс эндоплазматического ретикулума (Felbecker et al., 2010; Marangi, Traynor, 2015; Kaur et al., 2016). Мутантные SOD1-белки (mtSOD1) обнаруживают переменные состояния металляции (замещения металлом водорода) и формирования дисульфидной связи, что приводит к тому, что деметаллизированная и развернутая апоформа может проникать в межмембранное пространство митохондрии (пластосомы), вызывая тем самым митохондриальную дисфункцию (cSheng et al1.

, 2012). Помимо этого, процесс деметаллизации приводит к повышению неустойчивости, и mtSOD1 демонстрируют более высокую предрасположенность к накоплению, чем SOD1 дикого типа.

Таблица 2. Обзор ключевой информации, доступной для локусов ALS и FTDALS, о генах, вовлеченных в развитие бокового амиотрофического склероза (цит.

по: Al Sultan et al., 2016)

Примечание. Нумерация локусов ALS и FTDALS определяется онлайн-каталогом фенотипических маркеров у человека OMIM®. Частота мутаций в FALS основана на данных из исходных статей или ссылок, помеченных звездочкой (*). В некоторых случаях предоставляется частота в ALS, а не FALS (цит. по: Al Sultan et al., 2016).

Совсем недавно было показано, что мутантный SOD1 (mtSOD1), вместе с неправильно свернутым SOD1 дикого типа, продвигаются от клетки к клетке и инициируют прионо-подобное скопление SOD1 (Grad et al.

, 2014; Munch, Bertolotti, 2011). Тогда как первоначальное исследование продемонстрировало разрастание неправильно свернутого белка в моделях клеточных культур, спинальные гомогенаты, изъятые из парализованного мышиного мутанта G93A SOD1 и пересаженные в 6-месячную G85R-SOD1:YFP мышиную модель (в которой обычно болезнь не развивалась раньше, чем до 20 мес. ), вызывали прогрессирующую болезнь двигательного нейрона в течение 3 месяцев (Ayers et al., 2016).

В обычном виде неправильно свернутые белки изымаются из клеток через механизм действия системы убиквитин-протеасомы (UPS). Однако в БАСе, обусловленном геном SOD1, а также в спорадическом БАСе было показано, что действие системы убиквитин-протеосомы (UPS) нарушается (Kabashi et al., 2012, Kabashi, Durham, 2006).